在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有潜力的抗炎代谢物。其免疫调节功能的研究主要基于科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和细胞系的离体培养。研究显示，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并且抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（例如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究忽视了一个重要的问题：在体内的特定微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞AMs）如何反应尚不明确。AMs是来源于胚胎前体细胞的固有免疫细胞，其功能受肺泡低葡萄糖微环境等因素严格调控。

在2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科王飞龙/郭忠良/李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇名为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。通过代谢组学、单细胞测序等技术，研究发现衣康酸实际上促进了AMs中促炎细胞因子的释放，并增强了NLRP3炎症小体的激活。研究显示，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素。当将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现为抗炎效应，这与天然衣康酸的作用相反。体内外的实验结果表明，衣康酸加重了急性肺损伤，提示其临床应用前需要系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

研究的设计采用了基因敲除小鼠模型（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS来诱导急性肺损伤（ALI）的小鼠作组学分析，采用代谢组学和单细胞测序等技术。

研究结果表明，Toll样受体4的激活会在AMs中诱导IRG1的表达和衣康酸的产生。通过LPS刺激小鼠肺中分离的AMs，发现Irg1 mRNA水平显著增加，并且LPS刺激可诱导IRG1的蛋白质表达。在代谢分析中，AMs在LPS刺激后其胞内和培养上清液中的衣康酸含量显著增加，且其分泌量比BMDMs高出近两倍。这些结果显示，在TLR4介导的炎症激活过程中，AMs能够显著表达Irg1并合成衣康酸。

进一步的研究表明，衣康酸在AMs中不仅促进了促炎细胞因子的产生，还刺激了NLRP3炎症小体的活化。研究揭示，衣康酸实际上能够增强AMs的炎症反应，而在BMDMs中则表现为一种抑制作用。这表明衣康酸在不同巨噬细胞亚群中的免疫调节效应存在显著的异质性。

此外，衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2与GSDMD通路，而是与琥珀酸脱氢酶（SDH）的抑制密切相关。结果显示，在Nrf2⁻/⁻和Gsdmd⁻/⁻小鼠的AMs中，衣康酸能有效促进IL-6和IL-12的表达，并增强NLRP3活化。通过对比野生型和基因敲除小鼠的AMs，结果表明内源性衣康酸促进了NLRP3炎症小体的活化和IL-1β成熟，显示出衣康酸对免疫反应的独特影响。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，反映出肺泡微环境对巨噬细胞代谢特征的调控作用，强调了不同组织驻留巨噬细胞在应对衣康酸时的组织特异性反应。这一发现为未来开发抗炎疗法提供了新的思路，也体现了[尊龙凯时]在生物医学研究领域的前沿探索。