关键词：微粒体，Ⅱ相代谢；肝细胞；UDPGA；UGT；药物代谢；Ⅰ相代谢

药物代谢研究是创新药物研发的关键环节，其成败直接影响到药物制剂的研发速度和质量。肝脏是药物代谢的主要场所，因此体外代谢模型多以肝脏为基础。目前主要的体外代谢研究方法包括肝微粒体体外温孵法、重组P450酶体外温孵法、肝细胞体外温孵法、肝脏离体灌流法和肝切片法。其中，肝微粒体和肝细胞的温孵法因其制备简单、代谢快速、重现性好以及易于大规模操作，广泛应用于药物代谢酶的抑制及体外清除等研究领域。

一、药物的Ⅱ相代谢反应

药物代谢是指药物在体内发生的化学变化，通常会导致其结构发生改变，进而影响药物的生物转化。肝脏作为主要的药物代谢器官，通过Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应对药物进行转化。Ⅱ相代谢，又称为结合反应，是指Ⅰ相代谢产物或原型药物在酶的作用下与内源性小分子（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或经过甲基化、乙酰化排出体外。这一过程通常会将药物转化为无活性的代谢物，增加其极性，促进排出体外。

在Ⅱ相代谢中，葡萄糖醛酸结合反应是最重要的生物转化形式，通常由UGT（尿苷二磷酸糖苷酶）家族介导。UGT家族是继CYP450家族之后，人体内第二大药物代谢酶。UGT催化的葡萄糖醛酸化代谢反应，以尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）为供体，将糖醛酸转移至含有羟基、羧基、氨基、巯基的脂溶性小分子底物上。这种结合能显著提高脂溶性小分子的水溶性，使其更易于排出体外。UGT的作用不仅影响药物的口服生物利用度和药物动力学，还与临床药物-药物相互作用、药物-草药相互作用以及高胆红素血症、癌症、自身免疫性肝炎等多种疾病的发展密切相关。因此，合理的体外代谢模型在研究药物的Ⅱ相代谢反应中至关重要。

二、肝微粒体体外温孵法

微粒体是在细胞匀浆和差速离心过程中形成的膜囊泡，包含内质网膜和核糖体等组分，广泛存在于肝脏等多个器官中，主要用于Ⅰ相细胞色素CYP450酶和Ⅱ相UGT的代谢反应。肝微粒体体外孵育体系的建立为Ⅱ相代谢稳定性研究提供了良好的模型。该体系通常包括肝微粒体、氧化还原型辅酶和UGT孵育系统，在模拟生理环境下进行生化反应。

三、肝细胞体外温孵法

除了肝微粒体，原代肝细胞也是Ⅱ相代谢稳定性研究的重要工具。与肝微粒体相比，原代肝细胞具有更完整的细胞特性，包含多种膜结合酶和胞质酯酶，能够反映肝脏的全面代谢途径。因此，它们被广泛认为是构建体外肝脏模型的金标准，适用于药物相互作用、药物代谢和药物毒性研究。

IPHASE采用小鼠原代肝细胞进行体外孵育体系的验证。通过孵育含有阳性药物米达唑仑的肝细胞，研究药物的半衰期及清除率，取得了较好的结果，显示出IPHASE原代肝细胞的高活性和稳定性。

四、尊龙凯时产品介绍

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